본 연구는 2010년 6월부터 2018년 12월까지 강북삼성병원 안과 외래에 내원하여 개방각녹내장으로 진단받은 환자 중 LA, TA 중 한 가지 안약을 처방 받아 1년에 1회 이상 정기 방문하고 3년 이상 장기 투약한 환자를 대상으로 하였다. 본 연구는 강북삼성병원 생명윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 시행하였다(승인 번호: 2019-03-024).

총 55명의 환자 중 LA (Latanoprost 0.005%; Xalatan, Pfizer Inc., New York, NY, USA) 사용한 군이 25명 50안(남자 11명, 44.00%), TA (Tafluprost 0.0015%; Taflotan, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan) 사용한 군이 30명 60안(남자 14명, 46.67%)이었다. 모든 환자에서 성별, 나이, 기저질환을 조사하였으며 정기적인 녹내장 상태 관찰을 위해 골드만압평안압계(Haag-Streit Kornig, Switzerland)를 이용한 안압측정, 시야검사(Humphrey visual field analyzer, Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, OH, USA), 빛간섭단층촬영(Cirrus HD-OCT Model 4000, Carl Zeiss Meditec, Jena, Germany), 망막신경섬유층사진, 시신경유두사진, 각막내피세포검사(NSP-9900, Konan medical Inc., Nishinomiya, Japan)를 측정하였다. 대상자 중 세극등현미경검사상 각막 병변이 있는 경우, 백내장수술을 제외한 안내 수술의 과거력이 있는 경우, 활동성 안질환이 있는 경우, 정기적 진료 기록이 없는 환자의 경우, 경과 관찰기간 동안 경구 약제를 포함한 안압에 영향을 줄 수 있는 기타 약제 투약력을 가진 환자의 경우에는 대상에서 제외되었다.

환자의 안압은 외래 내원 시 Proparacaine 0.5%로 점안마취하고 누액을 형광염색지로 염색한 후 골드만압평안압계로 3회 연속 측정하여 평균값을 측정치로 기록하였으며, 한 명의 정해진 안과 의사에 의해 측정되었다. 각막내피세포촬영검사기를 사용하여 비접촉되는 방법으로 중심각막두께(central corneal thickness, CCT), 각막내피세포밀도(corneal endothelial cell density), 변동계수(coefficient of variation), 육각형세포의 출현율(appearance rate of hexagonal cells)을 측정하여 기록하였다. 대상자들의 측정치는 매 분석시점 전후 1개월 이내의 값을 취하여 분석하였다.

프로스타글란딘 제제 점안 전과 각각의 평가 기간에서의 안압하강 효과와 각막 변화를 관찰하기 위해 repeated measures analysis of variance (ANOVA)를 이용하였으며, 사용 전후 값 차이를 알아보기 위해 paired t-test 방법을 사용 하였다. 두 군 간의 비교를 위해 범주형 변수는 chi-square test 또는 Fisher’s exact test를, 연속형 변수의 경우에는 t-test를 사용하였고 모든 변수는 평균 ± 표준편차(mean ± standard deviation) 값으로 나타내었다. 두 군의 약제 사용 후 3년간 매 시점마다의 변화 양상을 통계적으로 비교하기 위해 repeated measures ANOVA를 이용하여 경향성을 분석하였으며, Baseline과 3년 시점에서 측정된 안압 및 각막 두께의 변화값에 대한 연관성을 나타내기 위해 Pearson’s correlation analysis를 사용하였다. p-value 값이 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있다고 보았으나, 다변량 분석의 경우 Bonferroni adjustment를 이용하여 type 1 error를 조정하여 0.0167 미만(0.05/3)의 경우 유의한 값으로 판단 하였다. 본 연구의 통계학적 분석은 SPSS 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다.

원발개방각녹내장 또는 정상안압녹내장 환자 중 프로스타글란딘 단일 제제로 치료 중이면서 1년에 1회 이상 본원 안과 외래 방문하여 정기적인 안과 검사를 시행한 환자 55명(남자 25명, 여자 30명)의 110안을 대상으로 하였다. 평균 연령은 LA, TA 사용군에서 각각 66.47 ± 10.86세, 63.88 ± 17.55세로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 프로스타글란딘 제제 점안 전 평균 안압은 LA군에서 14.56 ± 3.17 mmHg, TA군에서 14.62 ± 2.10 mmHg였으며, 각막두께는 551.00 ± 28.92 μm, TA군에서는 552.00 ± 27.70 μm로 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(Table 1).

프로스타글란딘 제제 사용 후 3년 동안의 시기별 안압은 LA군의 경우 초진 시 14.56 ± 3.17 mmHg, 1년 사용 후 12.96 ± 2.31 mmHg, 2년 사용 후 12.56 ± 2.05 mmHg, 3년 사용 후 12.38 ± 1.87 mmHg이었고 안압하강 효과는 초진 시 안압에 비해 안약 점안 1년 후 평균 -1.60 ± 3.33 mmHg (-7.55 ± 22.28%) (p=0.001), 2년 후까지는 -2.00 ± 2.66 mmHg (-11.02 ± 18.68%) (p<0.001), 3년 후까지는 -2.18 ± 2.83 mmHg (-11.87 ± 20.76%) (p<0.001)으로 점안 전에 비해 통계적으로 유의한 감소를 보였다. TA군의 경우 시기별 안압은 초진 시 14.62 ± 2.10 mmHg, 1년 사용 후 12.82 ± 2.24 mmHg, 2년 사용 후 12.65 ± 1.47 mmHg, 3년 사용 후 12.53 ± 1.81 mmHg으로 안압하강 효과는 초진 시 안압에 비해 안약 점안 1년 후 -1.80 ± 2.26 mmHg (-11.49 ± 15.03%) (p<0.001), 2년 후 -1.97 ± 2.40 mmHg (-11.86 ± 14.91%) (p<0.001), 3년 후 -2.08 ± 2.40 mmHg (-12.98 ± 15.32%) (p<0.001)으로 점안 전에 비해 모두 통계적으로 유의한 감소를 보였다(Table 2, Fig. 1). 이러한 안압 변화는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.921, repeated measures ANOVA).

프로스타글란딘 제제 사용에 따른 시기별 중심각막두께는 LA 사용군에서 초진 시 551.00 ± 28.92 μm, 점안 1년 후 538.86 ± 33.96 μm, 2년 후 537.48 ± 33.99 μm, 3년 후 530.78 ± 34.98 μm로 나타났고 사용 시기별 각막두께 변화는 초진 시에 비해 안약 점안 1년 후 평균 -12.14 ± 20.40 μm (-2.20 ± 3.70%) (p<0.001), 2년 후 -13.52 ± 18.46 μm (-2.46 ± 3.36%) (p<0.001), 3년 후 -20.24 ± 22.92 μm (-3.66 ± 4.29%) (p<0.001)로 점안 전에 비해 유의하게 감소한 것으로 나타났다. TA 사용군의 중심각막두께의 경우 초진 시 552.00 ± 27.70 μm, 점안 1년 후 537.83 ± 29.24 μm, 2년 후 535.90 ± 31.65 μm, 3년 후 519.10 ± 30.93 μm이며 각막두께 변화는 사용 전에 비해 1년 후 -14.17 ± 31.65 μm (-2.50 ± 5.73%) (p=0.001), 2년 후 -16.10 ± 30.60 μm (-2.82 ± 5.43%) (p<0.001), 3년 후 -32.90 ± 32.04 μm (-5.90 ± 5.73%) (p<0.001)로 점안 전에 비해 유의하게 감소한 것으로 나타났다(Table 2, Fig. 1). 중심각막두께의 감소 정도는 TA군이 조금 큰 경향을 보였으나 유의한 차이를 보이지 않았고(p=0.061, repeated measures ANOVA), 중심각막두께의 감소와 안압하강 두 수치 간의 의미 있는 상관관계는 보이지 않았다(Fig. 2). 또한 프로스타글란딘 제제 사용 전후 각막내피세포밀도, 변동계수, 육각형세포의 출현율에 대한 측정값도 두 군 모두에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Table 3).

사용 기간에 따른 누적된 안압하강 정도를 분석하였을 때 안약 사용 후 첫 1년 시점에 LA군과 TA군에서 각각 -1.60 ± 3.33 mmHg, -1.80 ± 2.26 mmHg으로 관찰되었고, 안약 사용 후 3년까지의 안압하강 효과는 -2.18 ± 2.83 mmHg, 2.08 ± 2.40 mmHg으로 가장 높았으나, 두 군 간에 유의한 차이가 없었다(p=0.921, repeated measures ANOVA).

본 연구에 참여한 환자 55명 중 7명(12.72%)에서 안약 사용 후 부작용을 호소하였다. LA 사용군에서 소양감은 2명(8%), 충혈은 5명(20%)이 호소하였으며, TA군의 경우 3명(10%)의 환자에서 소양감 호소한 것 이외의 다른 부작용은 나타나지 않았다. 부작용으로 인해 안압하강제의 사용을 중단한 경우는 없었다.

본 연구에서 LA와 TA 점안한 환자들에서 초진 시와 점안 3년 후 안압을 비교해 봤을 때, LA군의 경우 -2.18 ± 2.83 mmHg (11.87 ± 20.76%), TA군의 경우 -2.08 ± 2.40 mmHg (-12.98 ± 15.32%)로 두 군 간의 유의한 차이는 없었으며, 중심각막두께 변화는 초진 시에 비해 LA, TA 두 군 각각에서 -20.24 ± 22.92 μm (-3.66 ± 4.29%), -32.90 ± 32.04 μm (-5.90 ± 5.73%)로 유의한 차이는 없었지만 TA군의 감소가 상대적으로 조금 큰 경향을 보였다. 두 군 모두에서 안압하강과 중심각막두께 감소의 연관성은 없었으며, 안약 사용 3년 후의 결과치를 사용 전과 비교했을 때, 매년 측정된 각막내피세포밀도, 변동계수, 육각형세포의 출현율을 포함한 기타 각막내피세포 수치들에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 결과적으로 LA와 TA는 안압하강 효과뿐 아니라 안정성 면에서도 비슷한 결과를 보여주었다.

프로스타글란딘 제제는 주로 포도막-공막 유출을 증가시킴으로써 안압을 감소시킨다. 현재까지 알려진 가장 주된 이론은 세포외간질의 재구성으로 인해 방수의 포도막-공막 유출이 증가된다는 것이다. 프로스타글란딘 제제에 의해 Prostaglandin F2a가 활성화되면 모양체근에서 기질단백분해효소(matrix metalloproteinases, MMPs)가 발현되고, 발현된 MMPs에 의해 여러 타입의 콜라겐(collagen)이 분해되어 모양체근 조직을 넓히게 되고 결국 포도막-공막유출을 증가시켜 안압하강 효과를 야기한다[13-15]. 프로스타글란딘 제제가 각막에서 활성화되어 MMP의 발현이 상승하면, 이는 각막기질과 상피에 작용하여 섬유모세포 및 각막기질의 생화학적 변화를 야기하는데, 각막에서의 MMPs 증가는 원추각막환자에서 MMPs로 인한 각막두께 감소와 같은 비슷한 기전으로 각막두께에 변화를 줄 것으로 사료된다[10,16]. 하지만 원추각막의 경우 MMPs 이외에도 다양한 외부적 요인 및 유전적 기전으로 인한 세포자멸사 등의 다양한 원인에 의해 각막 얇아짐이 진행되어 프로스타글란딘 제제 사용에 의한 각막 변화와는 엄연히 구분된다.

안압은 녹내장의 진행과 관련성이 높은 요인 중 하나이기 때문에 녹내장 환자들에게 있어서 안압 변화에 대한 평가는 매우 중요하다. 우리가 사용하는 goldmann 안압계는 520-550 μm의 각막두께를 기준으로 측정되는 안압을 뜻하며, modified Imbert-Fick’s law에 따르면 각막두께가 두껍거나 얇으면 각막을 편평하게 만드는 힘이 다르기 때문에 안압이 실제보다 높게 또는 낮게 측정되는 오차가 생기게 되기 때문에 안압 측정 시 각막두께를 고려하여야 한다[17]. 프로스타글란딘 제제의 장기 사용에 따른 안압 변화와 중심각막두께의 변화에 대한 이전 여러 연구들이 있다. Brandt et al [11]은 Ocular Hypertension Treatment Study에서 녹내장 안약의 사용 후 발생되는 중심각막두께의 감소에 대해 설명하였는데, 프로스타글란딘 제제가 베타차단제 등의 다른 녹내장 안약에 비해 유의한 정도로 각막두께를 감소시킨다고 하였다. 또한 Yoo et al [9]은 LA를 치료제로 사용 중인 녹내장 환자들을 대상으로 한 연구에서 안약 사용 전의 중심 각막두께는 544.4 ± 35.8 μm인데 반해 안약 사용 5년 후엔 531.4 ± 32.5 μm로 -13.0 μm 정도의 유의한 감소가 있었다고 보고하였다. 또한 사용 중인 LA를 2년간 중단한 후 측정한 각막두께가 안약 사용 전 수치와 흡사한 정도로 회복되었다고 발표하였다. Zhong et al [10]은 LA, travoprost 그리고 bimatoprost 사용군으로 나눠서 비교한 연구에서 안약 사용에 따른 중심각막두께 감소 효과는 세 군 모두에서 비슷하게 나타났다고 밝혔다. TA의 장기 점안에 따른 각막두께 변화에 대한 논문은 많지 않으나, 본 연구에서는 3년 이상의 기간 동안 TA 사용에 따른 각막두께 감소가 LA를 사용한 군에서의 각막두께 감소 정도보다 상대적으로 조금 큰 경향을 보였지만, 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 결국 지난 연구들을 토대로 살펴봤을 때 현재 녹내장 안약으로 사용되고 있는 다양한 프로스타글란딘 제제들이 각막에 미치는 영향은 비슷한 것으로 생각된다.

본 연구에서는 다루지 않았으나, 녹내장 여부와는 상관 없이 정상적인 노화 과정에서 각막두께의 변화가 있는지도 연구해 볼 필요가 있을 것으로 사료된다. Hahn et al [18], Galgauskas et al [19]의 연구에서는 노화가 진행됨에 따라 각각 1년에 -0.29 μm, 10년에 2-7 μm의 각막두께 변화가 관찰된다고 보고하였으나 본 연구에서 나타나는 안압하강제 사용에 따른 각막두께 감소량에 비해 극히 적은 양임을 알 수 있다. Wolfs et al [20]에 따르면 IOP와 CCT는 상관관계를 가지며, CCT가 10 μm 증가함에 따라 IOP도 0.19 mm 증가한다고 보고하였다. 하지만 본 연구의 경우 안압하강제 사용 후 감소한 안압에 비해 각막두께는 매우 적은 수치로 감소하였고, 두 변화값 간에 유의미한 상관관계는 보이지 않았다. 또한 녹내장 안약 사용에 따른 시기별 효과를 살펴보면, 약제 사용 후 첫 일 년 동안 안압하강 효과 및 각막두께 감소가 가장 큰 것으로 관찰되었으며, 그 이후에는 감소된 안압이 비교적 안정적으로 유지되었고, 각막두께 감소량 또한 시간이 지남에 따라 줄어든 것으로 나타났다.

녹내장 약제를 평생 투약하는 녹내장 환자들의 경우 각막에 안전성을 확인하기 위해 정기적으로 각막내피세포 상태를 평가하는데, 각막내피세포의 경우 한 번 손상이 되면 재생되지 못하고 손상 주변부 내피세포들의 이동과 남아있는 내피세포의 확장에 의해 회복된다[21]. 녹내장 및 녹내장 치료를 위한 안압하강제 사용에 따른 각막내피세포 손상에 대해 보고된 몇몇 사례들이 있었고, 앞선 연구들에 의하면 대부분의 안압하강제의 보존제에 첨가된 benzalconium chloride가 각막내피손상 및 안구 표면의 염증을 유발할 수 있다고 하였다[22-25]. 하지만 현재까지 녹내장 안약의 사용과 각막내피세포 손상과의 관계가 명확하게 밝혀지지는 않았다. 본 연구에서는 LA, TA가 보존제를 포함하고 있음에도 불구하고 3년 이상 사용한 환자들에서 각막내피세포의 육각형세포 출현율, 세포면적 변이계수, 각막내피세포 밀도에서는 안압약 사용 전후로 유의한 차이를 관찰할 수 없었다(Table 3). 그러나 본 연구에서는 LA, TA 단일제제를 사용하는 55명의 제한된 환자군을 대상으로 하였기 때문에 앞으로 다양한 녹내장 약제를 사용하는 많은 대상안에 대한 연구가 필요하겠다.

El Hajj Moussa et al [26]은 Latanoprost 0.005%과 Tafluprost 0.0015% 점안 환자에서 발생하는 부작용으로 각각 결막충혈(71.4%, 100%), 각막염(57.1%, 33.3%), 결막염(57.1%, 55%)이 나타났고, Latanoprost 0.005% 군에서는 추가적으로 눈썹 길어짐(57.1%), 홍채색소침착(28.6%), 헤르페스각막염(14.3%)이 있다고 보고하였다. 본 연구에서도 충혈이 5명(9.09%)으로 가장 흔한 부작용이었으나, 기존 연구에 비해 매우 적은 수에서 나타났다. 이는 아마도 본 연구가 장기간 안압하강제를 문제없이 사용하고 있는 환자들을 대상으로 한 후향적 연구이기 때문으로 생각되며, 3년 이상의 장기간의 연구에서는 부작용을 호소하는 환자가 더 증가할 수 있을 거라 사료된다.

본 연구의 제한점은 대상자 수가 55명으로 다소 적은 후향적 연구이며, 각막두께를 ultrasono pachymetry로 측정하지 않고 specular microscope로 측정된 결과값을 이용하였으며, 안압하강제 사용 후 경과 관찰기간을 3년으로 한정하여 그 이후의 장기적인 영향을 확인하지 못했다는 점이다. 또한 후향적 연구의 한계로 인해 안압과 중심각막두께의 일중 변화를 제시하지 못한 점들을 들 수 있겠다. 본 연구에서는 환자군 선정 시 백내장수술을 제외한 안과적 수술력 있는 환자는 제외하였으나 백내장수술로 인한 각막의 변화를 배제하기는 어렵기 때문에 이 역시 한계점으로 볼 수도 있겠다. 하지만 백내장수술의 경우, 연구 시작 전에 수술을 받은 환자는 대상에 포함되어 있으나 연구 기간 중 백내장수술을 받은 환자는 대상군에 포함되어 있지 않기 때문에 본 연구 결과에 큰 영향은 미치지 않을 것으로 사료된다. 본 연구에서는 specular microscopy를 통해 각막두께를 측정하였고, 이는 초음파 측정계(ultrasonic pachymeter) 또는 Orbscan을 이용한 결과와는 차이가 있을 수 있다. 하지만 Suzuki et al [27]은 specular microscopy가 ultrasonic pachymeter, Orbscan에 비해 각막두께가 과소평가되어 측정되긴 하나(small value) 서로 선형 상관관계가 있으며 재현성이 높아 결과값에서 큰 차이가 나지 않아 각막두께 측정 시 임상에서 충분히 활용될 수 있다고 하였다. 결론적으로 본 연구에서는 Latanoprost 0.005%과 Tafluprost 0.0015%를 36개월의 기간 동안 점안한 환자군에서 유의한 안압하강과 각막두께 감소가 관찰되었으나, 각막두께의 감소가 안압 측정 시의 오차를 발생시킬 정도의 의미 있는 변화는 아니었다. 하지만 녹내장 안약의 경우 평생 동안 점안해야하고, 추가적 안약이 필요할 수 있기 때문에 다양한 녹내장 약제에 대한 장기간에 걸친 각막두께 및 각막내피세포의 변화, 누적 효과 그리고 안약 투약을 중단했을 때의 각막두께의 회복 여부에 대한 전향적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.