Address reprint requests to Seung Yong Choi, MD, PhD Department of Ophthalmology, Dankook University Hospital, #201 Manghyang-ro, Dongnam-gu, Cheonan 31116, Korea 언가지모양 혈관염(frosted branch angiitis)은 비감염성 염증 질환으로, 망막혈관의 심한 초형성(sheathing)을 특징으로 한다. 주로 건강하고 젊은 사람에서 발생하는데 특히 어린 아이와 20-30대에 발생해 양봉형의 연령분포(bimodal distribution)를 보이며, 여성에서 남성보다 더 많이 발생한다.1 대부분 양측성(75%)이며, 갑작스러운 시력저하와 비문증, 광시증 등의 증상을 특징으로 한다.1 전신 스테로이드를 투여하면 대부분 안저 이상 소견이 빠르게 호전되며 정상 시력을 회복하고 재발도 드문 것으로 알려져 있다.1
소아 다기관염증증후군(multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C)은 SARS-CoV-2 감염과 관련되어 발생하는 과염증 질환(hyperinflammatory disease)이다. 발열, 복통, 발진 등 가와사키 질환과 임상적으로 유사한 양상을 보이는데, 이는 눈, 피부, 심장, 간, 신장 등 전신혈관을 침범하며, 생명을 위협하는 심각한 질환으로 보고된다.2,3
소아 다기관염증증후군의 안침범은 주로 결막염의 형태로 나타나며, 그 외에도 공막염, 망막출혈 등이 보고되었으나,4-6 언가지모양 혈관염이 발생하였다는 국내 보고는 없었다. 저자들은 COVID-19 연관 다기관염증증후군 소아에서 발생한 언가지모양 혈관염 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증례보고
8세 남아가 2주 전 발생한 고열, 구토, 피부 홍반 및 관절통으로 응급실에 내원하였다(Fig. 1). 불응성 가와사키병으로 의심되어 소아청소년과에 입원하였고, 입원 8일째에 갑작스러운 우안 시력저하로 본원 안과로 의뢰되었다. 본 증례는 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았다(IRB 승인번호: 2023-06-002).
초진 당시 최대교정시력은 우안 0.3, 좌안 0.7이었으며, 전안부검사상 양안 결막충혈은 없었고, 각막후면침착물(keratic precipitate) 및 전방염증이 없어 전포도막염(anterior uveitis) 소견은 관찰되지 않았다. 안저검사상 양안 후극부 및 주변부 망막혈관의 초형성(sheathing)이 관찰되었으며, 망막출혈 소견도 보였다. 빛간섭단층촬영상 양안 황반부종 및 우안 망막하액 소견이 있었으며, 유리체염증이 관찰되었다. 형광안저혈관조영술에서는 혈류정체나 혈관폐쇄의 소견은 없었으나 침범된 혈관의 형광염색과 정맥 및 시신경의 누출이 있었다(Fig. 2). 상기 소견을 토대로 언가지모양 혈관염으로 진단하였다.
환아 불응성 가와사키병(refractory kawasaki disease)으로 의심되어 소아청소년과에서 고용량 스테로이드 주사 치료(methylprednisolone, 15 mg/kg/day for 4 days)를 하였으나 발열이 지속되었고, 심장초음파상 관상동맥 및 심장 기능에도 특이 소견이 없었다. 따라서 가와사키병의 가능성은 낮다고 판단되어, 다른 감염성 질환이나 자가면역성 질환에 대한 추가적인 검사를 시행하였고 SARS-CoV-2 면역 글로불린G (immunoglobulin G, IgG) 양성 외에는 모두 정상 소견을 보였다. 환아 3일 이상의 발열 및 염증 수치의 상승 그리고 발진, 위장관 증상 등 다기관 장기의 침범 양상을 보였다. 또한, COVID-19 감염 외 염증의 원인이 되는 다른 병원체가 확인되지 않아 세계보건기구(World Health Organization, WHO)의 다기관염증증후군 사례 정의에 부합하였다(Table 1).
환아 언가지모양 혈관염으로 진단하여 시행한 전신평가상 체온 38.8°C이며, C-reactive protein 5.71 mg/dL, erythrocyte sedimentation rate 107 mm/hr로 상승된 소견을 보였고 그 외 혈액검사 및 소변검사상 특이 소견은 없었다. 혈액배양검사 결과상 특이 소견이 없었으며, cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV)를 포함한 viral polymerase chain reaction (PCR) 모두 음성이었고, human immunodeficiency virus (HIV), rapid plasma reagin (RPR) test (non-reactive, 0.1 R.U.), venereal disease research laboratory (VDRL) test 음성이었다. Rheumatoid factor, antinuclear antibody (ANA)를 비롯한 류마티스 관련 검사들 역시 모두 음성이었고, perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA), cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (c-ANCA), human leukocyte antigen (HLA)-B51 음성으로 전신성홍반성루프스, 베체트병 등 자가면역 질환의 가능성은 낮다고 판단되었다. 가슴 X-ray상 특이 소견은 없었고, 림프절 비대(lymphadenopathy)는 관찰되지 않으며, angiotensin-converting enzyme (ACE)은 정상으로 결핵 및 사르코이드증의 가능성은 떨어졌다. 이와 같이 환아 SARS-CoV-2 IgG 양성 외에 다른 원인을 찾을 수 없어 다기관염증증후군과 관련된 언가지모양 혈관염으로 진단하였다. 전신 스테로이드 치료를 유지하였으며, 1% 프레드니솔론을 점안하였다.
시력저하 발생 일주일 후, 나안시력 우안 0.6, 좌안 0.7로 호전되었다. 안저검사상 양안 망막혈관의 초형성 및 망막 출혈 역시 호전된 양상을 보였고, 빛간섭단층촬영 상에서도 황반부종 및 망막하액이 감소하였다. 환아 안과적 증상 및 전신 증상이 호전되는 경과를 보여 경구 스테로이드 40 mg/day를 복용하며, 5일마다 5 mg씩 tapering하였고, 스테로이드 안약 점안을 유지하였다. 발병 2주 후, 최대교정시력 우안 0.9, 좌안 1.0이며, 안저검사 및 빛간섭단층촬영 모두 정상 소견으로 회복하였다. 발병 한 달 뒤에도 환아 재발 없이 시력 및 안저 소견이 호전된 상태로 유지되어 경구 스테로이드 및 점안액 치료를 중단하였다(Fig. 3).
고 찰
언가지모양 혈관염은 1976년 Ito et al7이 일본의 6세 남아에서 처음 보고한 질환으로, 망막혈관이 나뭇가지에 서리가 내린 것 같은 모양을 닮아 명명된 특징적인 망막혈관염이다. Kleiner8에 의하면 언가지모양 혈관염은 원인에 따라 혈액암 관련, 이차성, 특발성과 같이 세 가지로 분류할 수 있다. 최근, Lee et al9의 연구 결과에 따르면 언가지모양 혈관염의 54.6%가 이차성으로 가장 흔한 원인은 CMV 감염(28.2%)이다. 그 외에도 EBV, HIV 등의 바이러스 감염 및 매독, 사르코이드증(sarcoidosis), 전신성홍반성루프스(systemic lupus erythematosus), 베체트병(Behcet’s disease), 크론병(Crohn’s disease), 피부근염(dermatomyositis) 등의 전신 질환과의 연관성이 있는 것으로 보고된다.1 이와 같이 언가지모양 혈관염의 대부분에서 원인 질환이 존재하며 따라서 이에 대한 감별이 중요한데, 본 눈문에서는 COVID-19 관련 소아 다기관염증증후군을 언가지모양 혈관염의 또 하나의 원인으로 제시하였다.
COVID-19가 유행을 보였던 지역을 중심으로 소아청소년에서 가와사키병과 일부 유사한 임상 양상의 여러 장기를 침범하는 사례들이 보고되었는데,10,11 WHO는 이를 소아 다기관염증증후군(MIS-C)이라고 명명하였다. 다기관염증증후군은 발열(96.4%), 소화기계 증상(76.7%), 쇼크(61.5%), 발진(57.1%), 신경인지장애(36.8%) 등 다양한 증상을 특징으로 한다.4 본 증례와 같이 다기관염증증후군의 안침범에 대한 몇몇 증례들이 보고된 바 있다. 다기관염증증후군의 안침범은 주로 결막염의 형태로 나타나는데, Lo and Chen4은 MIS-C 환자의 48.4%에서 결막염이 발생하였음을 보고하였다. Matsubara et al5은 다기관염증증후군에서 공막염의 발생을 보고하였고, Arkan et al6은 망막출혈과 혈관 변화가 발생한 환자를 보고하였다. 현재까지 다기관염증증후군 환자에서 언가지모양 혈관염이 발생하였다는 국내 보고는 없었다.
Alapati et al12은 2022년 11월 COVID-19 감염과 관련되어 발생한 언가지모양 혈관염 환자에 대해 보고하였다. 10세 여자 환아로 망막혈관의 초형성, 망막출혈, 황반 및 시신경부종 소견을 보였으나, SARS-CoV-2 IgG Ab 양성 외에는 다른 원인을 찾을 수 없었다. 장액성 망막박리가 발생하여 전신 스테로이드 치료(15 mg methylprednisolone q6 hours for 10 days)를 시행하였으나 호전이 없었고, 혈장분리교환술(plasmapheresis, 44 mL/kg [1.1 plasma volume] for 5 days) 이후 망막박리의 빠른 호전을 보였다고 한다.12
본 증례와 Alapati et al12의 증례는 특이 과거력 없는 환자에서 발생한 COVID-19 관련 언가지모양 혈관염이라는 공통점을 가지는데, 현재까지 두 증례 외에 보고된 다른 유사 증례는 없다. 두 증례를 토대로 소아 다기관염증증후군과 언가지모양 혈관염의 관련성에 있어 두 가지 가능성을 생각해 볼 수 있다.
첫 번째로, 언가지모양 혈관염은 어린아이와 20대에서 양봉형의 연령 분포를 보이는데, COVID-19 감염과 관련해 발생한 두 증례 모두 각각 8세, 10세의 어린 소아에서 발생하였다. 이는 소아 망막혈관이 COVID-19 감염 후 발생하는 면역 반응에 조금 더 취약할 가능성을 시사하며, 어린 소아에서 다른 원인 없이 발생한 언가지모양 혈관염에서 COVID-19 감염 및 소아 다기관염증증후군의 가능성을 염두에 두어야 할 필요가 있다.
두 번째로, 소아 다기관염증증후군에서 발생한 언가지모양 혈관염의 치료에 대해 고찰하였다. 언가지모양 혈관염의 치료에는 일반적으로 국소 스테로이드 점안액과 함께 경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day를 사용하고,13 소아 다기관염증증후군에서는 글루코코티코이드 1-2 mg/kg/day이 대부분의 환자에서 치료 효과를 보인다.14 앞서 기술한 바와 같이, Alapati et al12의 경우, 하루 60 mg의 전신 스테로이드로 치료하였으나, 본 증례에서는 초기에 불응성 가와사키병에 준해 하루 480 mg (15 mg/kg/day)의 고용량 스테로이드를 사용하여 용량의 차이가 있었다. 본 증례에서 스테로이드 사용 후 안저 소견이 빠르게 호전된 것에 비해 Alapati et al12의 증례에서는 스테로이드에 반응이 없어 혈장분리교환술로 치료한 이후 증상의 호전을 보인 것을 비교해 볼 때, 소아 다기관염증증후군 관련 언가지모양 혈관염 환자의 경우 기존 치료에서 사용하던 용량에 비해 보다 고용량의 전신 스테로이드 치료가 도움이 될 수 있으며, 이에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
언가지모양 혈관염은 망막혈관 주위에 중등도의 림프형질세포 침윤을 보이는데, 다양한 감염원에 대한 면역학적 과민반응으로 면역복합체가 형성된 후 혈관에 침착되어 발생하는 것으로 생각된다.9 때문에, 대부분의 증례에서 전구기에 감기 증상이 나타나며, 전신 스테로이드 치료에 잘 반응한다.1 본 증례 환아에서 혈액검사상 SARS-CoV-2 면역 글로불린M (IgM)은 음성이나 IgG 양성인 것을 통해, 언가지모양 혈관염이 바이러스 감염의 직접적인 영향으로 발생한 것이 아닌 이차적인 반응의 결과로 발생하였음을 알 수 있다. 소아 다기관염증증후군은 아직까지 발생 기전이 불명확한데, 여러 가설 중 COVID-19 감염 이후 혈관내피세포, 심혈관계, 위장관계 등을 공격하는 자가항체의 생성에 의해 질환이 발생하였을 가능성에 대해 논의가 이루어지고 있다.15 따라서, COVID-19 감염에 의해 발생한 자가항체가 다기관을 침범할 뿐만 아니라, 면역복합체를 형성해 망막혈관에 침착되고, 내피세포를 손상시켜 언가지모양 혈관염이 발생하였을 가능성을 생각해 볼 수 있다.
결론적으로, 소아 다기관염증증후군은 언가지모양 혈관염의 드문 원인으로 고려되어야 하며, 다른 원인 없이 발생한 언가지모양 혈관염에서 COVID-19 감염의 가능성을 의심하고 이를 염두에 둔 병력 청취 및 검사가 필요하다. 또한, 질환의 발생 기전 및 치료 방침에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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