2006년 5월부터 2018년 5월까지 충남대학교병원 안과에 내원하여 사시를 동반한 갑상샘눈병증을 진단받고 TSHR Ab 검사를 시행한 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 이 환자 중 수술 없이 6개월 이상 경과 관찰하며 2회 이상 사시각검사를 시행한 환자를 선별하여 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 모든 과정에서 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 본원의 임상연구심의위원회(Institutional Review of Board, IRB)의 승인받아 진행하였다(2023-02-055).

갑상샘눈병증과 연관된 사시는 내과적 병력과 안과적인 임상 소견 및 영상학적 검사 소견에 따라 사시 전문의(Y.H.L.)에 의해 진단되었다. 초진 시 나이, 성별, 교정시력, 복시 발생 이후 본원 안과 외래에 내원할 때까지의 기간과 추적 관찰 기간을 수집하였다. 또한 환자들의 초진 및 추적 관찰 중 측정한 수평 및 수직 사시각과 갑상샘호르몬(triiodothyronine [T3]와 thyroxine [T4]) 및 TSHR Ab 수치를 조사하였다. TSHR Ab 농도는 갑상샘자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TSHR binding inhibitory immunoglobulin, TBII) 측정법을 사용하였다.

사시각의 자연 경과에 영향을 줄 수 있는 사시수술, 안와갑압술 등의 수술적 치료 또는 방사선 치료와 스테로이드 펄스 요법을 시행받은 환자는 본 연구에서 제외하였고 항갑상선제를 복용 중인 환자는 포함하였다.

본 연구는 TBII 수치와 사시각의 안정성과의 상관성을 알아보기 위한 연구이므로 TBII 수치와 사시각의 안정성을 나타내는 수치를 짝을 지어 상관성을 통계적으로 처리할 필요가 있었다. 각각의 환자별로 해당 환자를 대표하는 TBII 수치와 안정성 수치가 있다면 각각의 환자별로 상관성에 대하여 평가할 수 있지만 실제로는 환자마다 여러 차례 TBII를 측정하였고 시간에 따라 그 수치는 변화하였다. 사시각의 안정성 또한 한 명의 환자에서도 시기에 따라서 다른 모습을 보인다. 이러한 특성에 대응하기 위하여 저자들은 각각의 환자별로 안정성을 평가하지 않았고 각각의 TBII 수치별로 상관성을 평가하였고 이를 위하여 ‘관찰 단위(test unit)’라는 것을 설정하였다. TBII 수치가 측정된 날을 기준으로 그날로부터 6개월 동안의 기간을 특정 TBII 수치에 짝지어지는 관찰 기간(test period)으로 정하였고 해당하는 TBII 수치와 관찰 기간을 합쳐서 관찰 단위라고 칭하였다. 본 연구는 후향적인 연구로서 TBII를 측정한 날과 사시각이 측정된 날이 일치하지 않는 경우가 있고 검사 간격이 일정하지 않은 경우가 있어 관찰 단위마다 사시각의 변화량을 알기 위해서는 추가적인 통계 처리가 필요하였다. 이를 위하여 차트 위에 각각의 TBII 측정일과 짝지어지는 관찰 기간을 표시하고 사시각을 검사한 날짜와 측정된 사시각을 표시하였다. 측정한 사시각이 많을수록 측정 오차에 의한 변동을 줄일 수 있으므로 ‘관찰 기간’ 전후 1개월 이내의 사시각 측정치는 포함하여 분석하였다. 관찰 단위마다 두 개 이상의 사시각 측정치를 선형회귀분석하여 회귀식의 기울기를 구하였다(Fig. 1). 사시각은 정면에서 원거리 주시 시 측정한 수평 및 수직사시각의 변화량과 그 합을 각각 평가하였다. 같은 환자에서 TBII가 6개월 이내에 2회 이상 측정되어 관찰 구간이 겹치는 경우 후행하는 TBII는 제외하고 그 다음 번의 TBII 수치를 이용하였다. TBII 수치는 15% 미만을 정상으로 간주하였다. 6개월 동안 사시각이 10 prism diopters (PD) 이상 변화(1.33 PD/month [PD/m]) 하였을 때 의미 있는 변화로 정의하였다.

통계는 SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였다. TBII와 사시각의 변화량과의 상관관계를 알아보기 위하여 Pearson’s correlation analysis를 이용하였고, 유의미한 TBII 이상을 보인 평가 단위와 정상 수준의 TBII를 가진 평가 단위의 사시각의 변화량을 비교하기 위하여 Mann-Whitney U 검정을 이용하였다. p-value 0.05 미만을 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.

총 25명의 환자가 연구에 포함되었고, 남자가 13명, 여자가 12명이었다. 평균 연령은 60.6 ± 11.7세, 평균 교정시력은 우안 1.0 ± 0.2, 좌안 0.9 ± 0.3이었다. 복시 발생 이후 병원에 처음 내원할 때까지의 평균 기간은 2.1 ± 2.4개월이었고, 환자들의 평균 추적 관찰 기간은 21.5 ± 14.4개월이었다(Table 1).

25명의 환자에서 총 관찰 단위는 55개였고, 모든 관찰 단위에는 한 개의 TBII 수치와 수직 및 수평사시각 변화량과 그 합을 해당 기간으로 나눈 값이 포함되었다. 측정한 TBII는 최소 3.1%에서 최대 79.0%까지였고, 평균 29.9 ± 20.1%였다. 단위 기간당 수평, 수직, 전체 사시각 변화량은 평균 0.8 ± 2.2 PD/m(범위, 0-14.6 PD), 0.7 ± 0.8 PD/m(범위, 0-3.2 PD), 1.6 ± 2.5 PD/m(범위, 0-16.2 PD)였다. 43.6%의 관찰 단위에서 경과 관찰 중 의미 있는 사시각 변화를 보였다(Table 2).

관찰 단위에서 TBII 수치와 총 사시각 변화량은 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 보였다(r=0.473, p<0.001) (Fig. 2). 그 외 T3, free T4는 뚜렷한 상관관계를 보이지 않았으며, 통계적으로도 유의하지 않았다(r=0.129, p=0.361, r=0.184, p=0.201).

TBII 수치를 기준으로 관찰 단위를 두 군으로 나누어 단위 기간당 사시각 변화량을 비교해 보았다. TBII 수치가 15% 이상으로 정상보다 높은 경우에 수평 및 수직사시각 변화량과 총 사시각 변화량이 각각 1.05 ± 2.52 PD/m, 0.88 ± 0.89 PD/m와 1.92 ± 2.86 PD/m로 TBII가 정상일 때의 수평 및 수직사시각 변화량과 총 사시각 변화량인 0.17 ± 0.34 PD/m, 0.38 ± 0.55 PD/m, 0.56 ± 0.64 PD/m보다 통계적으로 유의하게 컸다(p=0.029, p=0.032, p=0.009) (Table 3).

갑상샘눈병증은 눈꺼풀, 외안근, 안와 등을 침범하는 염증성 질환으로 안검부종, 안구돌출, 사시 및 시신경병증 등이 나타날 수 있으며, 질병의 경과에 영향을 미치는 요인으로 성,^13,14 나이,¹⁵ 임신,¹⁶ 흡연력,^17,18 갑상선절제술,¹⁹ 갑상샘호르몬 및 TSHR Ab^20-23 등이 알려져 있다. 그중 TSHR Ab는 갑상샘눈병증의 병인에서 핵심적인 역할을 한다고 알려져 있으며, 최근 자가항체 농도와 갑상샘눈병증의 활성도 및 중증도와의 관계에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다.

현재 TSHR Ab의 활성도를 측정하는 방법은 크게 두 가지로, 하나는 TBII 측정법이며 나머지 하나는 갑상샘자극 면역글로불린(thyroid stimulating immunoglobulin, TSI) 측정법이다. 이 중에서 TSI 측정법은 갑상샘자극호르몬수용체와 갑상샘자극면역글로불린의 반응으로 생성된 radioactive cyclic adenosine monophosphate의 수치를 측정하므로 갑상샘자극호르몬수용체에 대한 자가항체의 기능적인 면을 측정한다는 이론적인 장점이 있으나, 검사 방법이 복잡하고 시간이 오래 걸리며 비용도 비싸다. 또한 이 검사를 위해서 실험실은 상시로 세포주를 배양하고 있어야 한다. 따라서 아직은 TSI 측정보다 TBII 측정이 보다 널리 사용되는 대중적인 검사 방법이며 본 연구에서도 자가항체검사로서 TBII 측정을 이용하였다.

Khoo et al²⁴ 은 갑상샘눈병증이 발병한 환자군에서 통계적으로 유의하게 TSI 역가가 높았고 이러한 TSI 역가 증가가 임상적으로 명확한 갑상샘눈병증의 위험도를 증가시킨다고 보고하였다. 국내에서 보고된 연구로 Rhim et al²⁰은 TSI 역가가 갑상샘눈병증이 호전된 환자에서 호전되지 않았던 환자보다 유의하게 감소하였다고 보고하여 TSI 역가가 갑상샘눈병증의 진행 및 경과에 중요한 인자임을 보여주었다. Hwang and Kim²¹의 연구에서는 TBII는 갑상샘눈병증 유병 여부와 유의한 연관성을 보인다고 보고하여 갑상샘눈병증의 진단에 있어 혈청 자가항체검사의 유용성을 보여주었다. 몇몇 연구에서는 외안근의 이환과 TBII와의 연관성을 보고하였다. Jang et al²⁵은 TBII와 TSI 방법으로 측정한 자가항체의 수치와 갑상샘눈병증의 활성도 및 중증도와의 연관성을 분석하였으며, TBII와 TSI 측정법 모두 안구돌출과 양의 상관관계를 보인다고 하였다. Regensburg et al²⁶는 높은 TBII 수치는 외안근의 부피 증가와 눈운동제한과 연관되어 있고 외안근의 부피 증가는 안구돌출의 원인이라고 하였다.

갑상샘눈병증에서 나타나는 눈운동장애와 사시에 대한 보고는 1996년 Bartley et al²⁷이 갑상샘눈병증 환자 120명을 대상으로 한 코호트 연구에서 43%에서 외안근 운동장애가 동반되었고, 진단 시 16.7%에서 복시를 호소하였다고 보고한 이래 많은 연구가 진행되어 왔다. Woo et al²⁸은 한국인 갑상샘기능 이상 환자에서 갑상샘눈병증의 임상 특징을 분석하였고 갑상샘눈병증 환자 371명 중 15.1%에서 안구운동장애와 사시가 동반되어 있음을 보고하였다. 이와 같이 갑상샘자가항체와 갑상샘눈병증의 전반적인 임상 양상 혹은 진행 경과와의 관련성에 대한 연구와 갑상샘눈병증에서 나타나는 사시와 눈운동장애에 대한 보고는 대체로 많으나 사시가 동반된 갑상샘눈병증 환자에서 갑상샘자가 항체의 수치와 사시와의 관계를 분석한 논문은 매우 드물다.

Kwak and Lee²⁹는 전안부빛간섭단층촬영을 이용하여 갑상샘눈병증 환자에서 갑상샘자극면역글로불린 수치와 외안근 두께의 연관성을 분석하였고 갑상샘자극면역글로불린 수치와 하직근의 두께가 유의한 상관관계가 있음을 보여주었다. Choi et al³⁰은 제한사시를 동반한 갑상샘눈병증 환자에서 초기의 높은 갑상샘자극면역글로불린 수치가 불량한 예후와 관련이 있으며, 갑상샘자극면역글로불린 농도를 추적 관찰하는 것이 제한사시의 경과를 예측하는 데 도움이 될 것이라고 발표하였다. Lee et al¹⁰은 갑상샘눈병증과 관련된 사시의 자연 경과에 대하여 연구하였는데, 평균 23.8 ± 17.7개월간 총 31명의 환자를 관찰한 결과 6-12개월에 24%, 12-18개월에 13%의 환자에서 사시각의 변화가 발생하였다고 보고하였고, 이에 사시각 변화군과 무변화군 사이의 갑삼생기능검사 수치를 비교하였으나 유의한 차이를 찾지는 못하였다. 6개월 이상 사시각이 안정된 환자를 관찰한 다른 연구에서는 추가적인 6개월 동안 31.3%의 환자에서 의미 있는 사시각의 변화를 보였으며 11.8%의 환자에서는 12개월까지도 사시각의 변화를 보였다고 보고하였다. 저자들은 또한 의미 있는 사시각의 변화를 보인 환자에서 모두 TBII가 높았다고 보고하였으나 증례 수가 적어 통계학적인 연관성은 밝히기 어려웠다고 하였다.¹¹

본 연구는 한 시점의 TBII 수치와 TBII를 측정한 시점으로부터 일정한 기간 동안의 사시각 변화를 평가하였고, 사시각의 변화와 TBII 수치 사이의 연관성을 처음으로 제시한 것에 연구의 의의가 있다. 사시가 동반된 갑상샘눈병증 환자에서 TBII 수치는 사시각의 변화량과 통계학적으로 유의한 양의 상관관계를 보였으며(r=0.472, p<0.001), 수평 및 수직사시각 변화량과 총 사시각 변화량 모두 TBII가 비정상적으로 높은 관찰 단위에서 정상인 관찰 단위와 비교하여 의미 있게 큰 변화를 보였다(p=0.029, p=0.032, p=0.009).

본 연구는 후향적인 연구로서 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 우선 TBII와 사시각 검사가 일정한 간격으로 이루어지지는 않았다. 따라서 관찰 단위마다 추세선을 그어 사시각 변화량을 추정할 수 밖에 없었다. 또한 촘촘한 간격으로 검사되지 않았으므로 6개월 이내에 사시각의 변화가 잠시 발생하였다가 소실되었다면 사시각의 변화가 없었던 것으로 평가되었을 수도 있다. 임상활동성점수(clinical activity score) 등의 지표를 함께 분석하였다면 사시각 변동성과 연관된 인자에 관하여 더 폭 넓은 분석이 가능하였을 것이나 자료가 체계적으로 수집되지 않았다. 분석 방법의 제한점으로서 본 연구에서는 사시각의 안정성과 TBII의 연관성을 평가하기 위하여 ‘관찰 단위’라는 것을 설정하였다. 이는 독창적인 방법이기는하나 통상적으로 이용되고 보편적으로 인정되는 분석 기법은 아니다.

그럼에도 불구하고 이 연구는 기존의 연구에서 사용하지 않은 분석 방법을 사용하여 새로운 사실을 제시할 수 있었다. 이 연구는 단일 시점에서의 자가항체와 사시 동반 여부 혹은 외안근의 이환 여부와의 상관관계를 분석한 것이 아니라, TBII 측정 시점으로부터 일정한 기간 동안 TBII와 사시각 변동성과의 연관성을 제시함으로써 갑상샘눈병증과 연관된 사시 환자에서 TBII 측정이 중요한 임상적 의미를 가질 수 있음을 보여주었다.

결론적으로 TBII는 갑상샘눈병증에서 사시의 자연 경과를 예측하는 데 유용한 예측인자가 될 수 있다고 생각된다. 특히 TBII가 정상일 경우 일정 기간 사시각의 안정성을 기대할 수 있을 것으로 생각되며, 갑상샘눈병증 환자에서 사시가 동반되어 수술이 필요할 경우 TBII 측정이 수술적 치료 시기를 결정하는 데에 보조적 지표로서 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.