Address reprint requests to Jeong-Ah Kim, MD Department of Ophthalmology, Kangwon National University Hospital, #156 Baengnyeong-ro, Chuncheon 24289, Korea 정상안압녹내장은 안압이 정상 범위이면서 녹내장의 특징적인 진행성 시신경 손상과 그에 따른 시야 결손을 보이는 질환이다[1,2]. 고안압녹내장과 비교하여, 정상안압녹내장에서는 안압과 관련된 기계적인 손상보다는 혈압, 자가면역, 생체역학요인(biomechanical factor) 등의 전신 인자들이 시신경 손상에 중요한 역할을 할 것으로 제기되어 왔다[3,4]. 하지만 정상안압녹내장 환자에서도 안압이 높을수록 녹내장의 발병 위험이 높고[5], 안압하강 치료가 시신경 손상의 진행 위험을 낮추기 때문에[6], 정상안압녹내장에서도 안압과 관련된 사상판의 기계적인 손상 및 변형이 시신경 손상의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다[4,5].
사상판은 표층신경섬유층, 사상판전층과 함께 시신경유두를 이루는 그물모양의 교원질 판으로, 망막 신경절 세포(retinal ganglion cell, RGC)의 축삭(axon)이 통과하는 구조물이다. 사상판의 변형은 녹내장성 시신경 손상에 중요한 역할을 할 것으로 추정된다[7-9]. 사상판경유압력차(trans-lamina cribrosa pressure difference = intraocular pressure - intracranial pressure) 및 사상판의 탄성 특성(elastoplastic property of lamina cribrosa)에 의해 결정되는 사상판의 형태는[10] 녹내장 환자에서 정상인과 비교하여 깊어진다고 알려져 있다[11]. 이러한 사상판의 깊어짐은 사상판을 지나는 RGC axon의 axonal transport를 저해시키고, 성상교세포에 의한 결합조직의 변형 등의 과정을 통해 RGC의 손상을 촉진시킴[12]과 동시에 사상판 내의 모세혈관에서 인접한 RGC axon으로의 영양분 확산을 방해함으로써, 녹내장성 시신경 손상을 유발하고 진행을 촉진시킬 것으로 추정된다[7].
Enhanced depth imaging (EDI) 방법을 이용한 스펙트럼 영역 빛간섭단층촬영(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)의 발달로 사상판 조직의 세밀한 영상을 얻을 수 있게 되어 녹내장 환자에서 사상판의 미세 구조와 녹내장성 시신경 손상과의 관련성에 대한 연구가 가능해졌다. 고안압녹내장 뿐만 아니라, 정상안압녹내장 환자에서도 정상인과 비교하여 사상판이 깊고[11], 사상판의 변형이 녹내장의 발생과 관련이 있어, 치료 전 안압이 정상 범위인 정상안압녹내장 환자에서도 사상판의 형태학적 변형이 시신경 손상의 병태생리에 중요한 역할을 할 것임이 제기되었다[5]. 하지만 현재까지 정상안압녹내장 환자를 대상으로 사상판의 형태와 녹내장 중등도와의 상관성을 확인한 연구는 없었다.
고안압녹내장과 비교하여, 정상안압녹내장 환자의 시신경 손상에는 전신 혈압(특히, 야간 저혈압) 등의 전신 위험인자가 중요한 역할을 할 것으로 추정된다[13,14]. 또한 비슷한 시신경 손상을 가진 정상안압녹내장 환자에서도 사상판의 변형 정도 및 전신 인자의 특성이 다르다[15]. 이러한 연구 결과를 고려할 때, 정상안압녹내장 환자의 시신경 손상과 관련된 안인자 분석에서는 환자 개별의 특성 및 전신 위험인자의 보정이 중요하지만, 정상안압녹내장 환자들의 개인간 비교 연구에서 이러한 전신 인자 보정은 현실적으로 제한적일 수밖에 없다. 이러한 측면에서 양안의 시신경 손상의 정도가 다른 정상안압녹내장 환자에서 개인 내 양안 비교를 통해 녹내장의 중등도와 관련된 안인자를 비교 분석 하는 것은 정상안압녹내장의 병인과 관련된 전신 인자가 보정되는 측면에서 장점이 있다. 이에 본 연구는 시신경 손상의 정도가 다른 양안 정상안압녹내장 환자에서 양안의 사상판 깊이(lamina cribrosa depth, LCD)를 비교하고, 시신경 손상의 정도와 LCD와의 연관성을 알아보고자 하였다.
대상과 방법
2021년 9월부터 2022년 2월까지 본원 안과에 내원한 양안 정상안압녹내장 환자 중에, 양안의 시신경 손상의 중등도가 다른 환자들을 대상으로 SD-OCT를 이용한 horizontal optic nerve head (ONH) B-scan 및 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 강원대학교 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)로부터 승인 번호 2021-11-005로 심의 승인을 받았으며, 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)에 의거하여 연구를 시행하였다.
정상안압녹내장은 안압이 21 mmHg 이하이면서 전방각은 열려 있고, 녹내장성 시신경 손상과 이에 따른 시야결손이 동반된 경우로 정의하였다. 녹내장의 중증도는 시야검사의 mean deviation (MD)값을 기준으로, 1) 초기(MD > -6 dB), 2) 중기(-6 dB ≥ MD ≥ -12 dB), 3) 말기(MD < -12 dB)의 세 단계로 정의하였다[16-18]. 양안의 정상안압녹내장 환자 중 양안 시야결손의 중등도가 서로 다르면서 양안의 MD 차이가 3 이상인 환자들을 연구에 포함시켰다[19].
시야검사는 험프리 자동시야계(Humphrey® visual field analyzer 740i, Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA, USA)의 Central 24-2 SITA-standard strategy를 이용하여 두 번 이상 시행하였다. 가양성 15%, 가음성 15%, 주시 상실 20%를 초과하는 경우 해당 시야검사의 결과는 분석에서 제외하였다. 녹내장성 시야 결손은 1) pattern deviation plot에서 궁상 영역에 있는 3개 이상의 점의 역치(mean sensitivity)가 정상의 5% 미만으로 나타나고 그중 한 점이 1% 미만일 때, 또는 2) glaucoma hemifield test에서 outside normal limits가 두 번 연속으로 나타날 때, 또는 3) corrected pattern standard deviation (PSD)이 정상의 5% 미만으로 나타날 때로 정의하였다[20-22]. 안압이 21 mmHg보다 높거나, 폐쇄각녹내장 및 이차녹내장, 시신경염이나 기타 비녹내장성 시신경병증, 시야 이상을 일으킬 수 있는 다른 병변이 있는 경우, 안압 측정에 영향을 줄 수 있는 각막질환이 있는 경우 연구 대상에서 제외하였다.
기저안압은 치료를 시작하기 전의 안압으로 정의하였다. 초진 시 안압하강제를 사용하고 있는 환자의 경우, 소견서 상 약물치료 전 안압이 명시되어 있는 경우만을 분석에 포함하였다[23]. OCT 검사 시 안압은 SD-OCT를 이용한 horizontal ONH B-scan을 시행하는 날과 동일한 날에 측정한 안압으로 정의하였다.
LCD는 두 명의 숙련된 연구자가 환자들의 임상 정보를 모르는 상태에서, Heidelberg Eye Explorer 소프트웨어 (version 1.5.12.0)에 내장된 caliper tool (draw region)을 이용하여 측정하였다. ONH horizontal B-scan 영상은 숙련된 검사자들이 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영(Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)의 EDI 방법을 이용하여 얻었다[24]. ONH의 수직 거리가 동일한 3개의 위치(plane 1부터 3까지)에서 얻은 3개의 horizontal B-scan 영상에서 LCD를 측정하였다. LCD는 Bruch’s membrane opening (BMO)의 가장자리를 연결하는 기준선에서 사상판의 앞쪽 표면까지의 최대 수직 거리로 정의하였다(Fig. 1) [5,25]. 사상판의 앞쪽 표면이 명확하게 보이지 않는 경우에는 30-35 μm 정도 차이 나는 그 다음 단면을 이용하여 측정하였다. OCT 이미지의 quality score가 15를 넘는 경우만 포함하였고, BMO나 사상판의 앞쪽 표면이 명확하게 구분되지 않는 경우는 분석에서 제외하였다. 평균 LCD는 plane 1-3에서 측정한 값의 평균값으로 정의하였고, 두 명의 연구자가 측정한 값의 평균값을 분석에 이용하였다. 두 연구자 간의 측정 일치도를 평가하기 위해 95% Bland-Altman limits of agreement를 이용하였다[5,25].
모든 자료들은 평균값 ± 표준편차로 표기하였다. 양안의 안인자(ocular factor) 비교 분석은 paired t-test를 이용하였다. 조건부 로지스틱 회귀분석(conditional logistic regression)을 이용하여 녹내장 중등도와 관련된 인자를 분석하였다. 손상이 심한 눈 그룹과 반대 눈 그룹에서 LCD와 관련 인자를 분석하기 위해 선형회귀분석(linear regression analysis)을 이용하였다. 다중비교에 의한 위발견율(false discovery rate)의 보정은 Benjamini-Hochberg 방법을 이용하였으며, 독립변수들 간의 다중공선성 확인을 위해 분산팽창계수(variance inflation factor)를 이용하였다. 단변량 분석에서 변수 중 p값이 0.1 이하인 변수들로 다변량 분석을 시행하였다. 통계적 분석은 SPSS IBM® version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하였으며, 통계학적 유의 수준은 0.05 미만으로 하였다.
결 과
총 52명의 양안 정상안압녹내장 환자가 본 연구에 포함되었다(Table 1). 환자들의 평균 나이는 66.0 ± 15.0세(30-86세)였고, 남자는 31명(59.6%)이었다. 기저안압은 시야결손이 심한 눈과 반대 눈 각각 15.3 ± 3.5 mmHg (9-21 mmHg), 13.8 ± 3.2 mmHg (8-20 mmHg)으로 시야결손이 심한 눈이 더 높았다(p<0.001). 하지만, OCT 검사 시 측정한 안압은 시야 결손이 심한 눈과 반대 눈 각각 13.1 ± 3.3 mmHg (8-19 mmHg), 13.0 ± 2.8 mmHg (7-20 mmHg)으로 두 눈의 차이는 없었다 (p=0.769). 두 군의 중심각막두께, 구면대응수치 및 안축장 길이의 차이는 없었다(p>0.10). 두 군의 시야검사 MD 차이는 14.41 ± 5.16 dB로, 시신경 손상이 심한 눈이 반대 눈과 비교하여 시야검사의 MD 값이 낮고(-10.68 ± 6.55 vs. -3.67 ± 4.05 dB, p<0.001), PSD 값은 컸고(8.26 ± 3.75 vs. 3.76 ± 3.04 dB, p<0.001), 망막신경섬유층 두께도 얇았다(65.4 ± 15.2 vs. 82.5 ± 15.7 μm, p<0.001).
LCD 측정에서 두 측정자 간의 Bland-Altman 95% 일치도 범위는 -14.7 to 21.1 μm였다. 평균 LCD는 시신경 손상이 심한 눈이 반대 눈보다 컸다(529.4 ± 116.7 vs. 482.9 ± 107.5 μm, p<0.001, Fig. 2A). 영역별 비교에서도 3개의 측정 위치 모두에서 손상이 심한 눈의 LCD가 반대 눈보다 컸다(Fig. 2B, Table 2, p<0.002). LCD과 관련된 인자 분석에서 시신경 손상이 심한 눈 그룹과 반대 눈 그룹 모두에서 통계적으로 유의한 안인자는 없었다(Table 3).
단변량 조건부 로지스틱 회귀분석에서 LCD가 클수록 (odds ratio [OR] 1.023, 95% confidence interval [CI] 1.009-1.03, p=0.001), 기저안압이 높을수록(OR 1.752, 95% CI 1.230-2.496, p=0.002) 녹내장이 심할 위험이 높았다. 다변량 조건부 로지스틱 회귀분석에서도 기저안압이 높을수록(OR 1.758, 95% CI 1.178-2.624, p=0.006), LCD가 클수록(OR 1.028, 95% CI 1.009-1.047, p=0.003) 녹내장이 심할 위험이 높았다(Table 4). Fig. 3은 양안 정상안압녹내장 환자에서 시신경 손상이 심한 눈이 반대 눈과 비교하여 LCD가 더 큰 것을 보여주는 대표적인 증례이다.
고 찰
시신경 손상의 정도가 다른 양안 정상안압녹내장 환자에서 시신경 손상이 더 심한 눈이 반대 눈과 비교하여 LCD가 컸다. 또한, 동일한 전신 인자를 가진 개인 내에서 기저안압이 높을수록, LCD가 클수록 시신경 손상이 더 심할 위험이 높았다. 이는 안압이 정상 범위인 정상안압녹내장에서도 안압 및 사상판의 변형이 녹내장성 시신경 손상과 관련이 있고, 비슷한 전신 조건에서 안압이 높을수록, LCD가 클수록 시신경 손상이 더 심할 위험이 높을 것임을 시사한다.
본 연구는 양안의 중등도가 다른 정상안압녹내장 환자의 개인 내 양안 비교를 통해 녹내장 중등도와 관련된 안인자를 분석하였고 이는 비교 군 간의 전신 인자를 보정하였다는 측면에서 강점이 있다. 고안압 녹내장과 비교하여 안압이 정상 범위에서도 시신경 손상이 발생하는 정상안압녹내장은 전신 혈압 및 시신경의 국소 관류 부전 등의 시신경의 허혈성 손상이 병리 기전에 중요한 역할을 할 것으로 추정된다[5]. 단안의 정상안압녹내장 환자에서 녹내장 안의 시신경유두 주위 미세 관류 부전의 빈도가 높고, 시신경유두 주위 위축(beta zone parapapillary atrophy)이 더 넓으며, 시신경유두 주위 맥락막두께도 얇았다[26]. Lee et al. [15]은 시신경 손상의 정도가 비슷한 정상안압녹내장 환자에서도 개별의 사상판 변형 및 전신 위험인자가 다양한 특성을 보고하였다. 사상판의 변형이 뚜렷하지 않은 녹내장 환자는 변형이 심한 환자와 비교하여 치료 전 안압과 전신 혈압이 낮고, 시신경유두 주위 위축 및 미세 관류 부전을 보이고, 시신경 유두 주위 맥락막두께가 얇은 특성을 보였다. 이는 비슷한 시신경 손상을 보이는 정상안압녹내장 환자에서도 시신경 손상이 발생하는 기전이 다르고, 사상판의 변형 정도 역시 다양함을 시사하고, 사상판의 변형이 단순히 녹내장성 시신경 손상의 결과는 아닐 것임을 시사한다. 이러한 관점에서 정상안압녹내장 환자의 시신경 손상의 위험 인자를 분석하기 위한 개인 간 비교를 통한 연구는 혈압 등의 전신 위험인자를 보정해야 하지만, 개별 환자의 비교는 현실적으로 전신 위험인자 보정에 한계가 있을 수밖에 없다.
LCD는 안압에 인한 사상판의 기계적인 손상 및 이로 인한 변형을 반영하는 지표로, 많은 연구들에서 LCD와 녹내장과의 상관성을 확인하였다. Park et al. [17]은 고안압녹내장을 포함한 개방각녹내장 환자를 대상으로 분석한 연구에서 성별과 연령이 동일한 분포를 가진 개방각녹내장 환자 그룹에서 시신경 손상이 더 심한 환자의 LCD가 더 크다고 하였다. Kim et al. [27]은 단안의 개방각녹내장 환자에서 시야결손이 있는 눈 뿐만 아니라 반대안에서도 LCD가 정상인과 비교하여 크다고 하였다. 본 연구는 치료 전 안압이 정상 범위인 양안 정상안압녹내장 환자에서 시신경 손상의 중등도에 따라 두 군으로 나누어 개인 내 양안의 LCD를 비교하였다. 본 연구에 포함된 환자들의 LCD는 시신경 손상이 더 심한 눈(529.4 ± 116.7 μm)과 반대 눈(482.9 ± 107.5 μm) 모두 건강한 한국 성인의 LCD (402.06 ± 101.46 μm) [25]보다 큰 경향을 보였고, 녹내장이 심한 눈의 LCD가 반대 눈과 비교하여 더 컸다. 이는 단안의 정상안압녹내장 환자에서 녹내장안의 LCD가 정상안의 LCD보다 더 컸던 기존 연구[5]의 결과와도 상응하며, 고안압 녹내장 뿐만 아니라 안압이 정상 범위인 정상안압녹내장 환자에서도 사상판의 변형이 시신경 손상과 관련이 있을 것임을 시사한다.
고안압녹내장 환자를 포함한 개방각녹내장 환자(안압 범위 12-55 mmHg)에서 안압과 LCD는 양의 상관성을 보였고[28], 수술적 치료를 통해 성공적으로 안압이 하강된 환자(수술 전 안압 27.4 ± 9.0 mmHg, 수술 6개월 후 안압 9.7 ± 3.1 mmHg)에서 수술 후 LCD의 감소를 확인할 수 있었으며, LCD 감소는 안압하강 정도와 양의 상관성을 보였다[29]. 그러나 정상안압녹내장 환자에서는 안압하강 정도와 사상판의 변형 정도는 유의한 상관성이 없었다[30]. 본 연구에서도 고안압녹내장 환자와 달리, 안압과 LCD 간의 상관성은 확인되지 않았다. 이는 본 연구가 정상안압녹내장 환자만을 대상으로 분석하였기 때문에, 포함된 환자들의 안압 범위가 좁아서 안압과 LCD 사이에 유의한 상관이 확인되지 않은 것으로 생각된다.
본 연구에서 두 눈 중에 LCD가 크고, 기저안압이 높은 눈에서 녹내장이 심할 위험이 높았다. 이는 단안 정상안압 녹내장 환자에서 사상판 변형이 큰 눈에서 녹내장 발병의 위험이 높았던 기존 연구와 상응하는 결과로[5], 안압이 정상 범위인 정상안압녹내장에서도 사상판의 후방 변형이 녹내장성 시신경 손상과 관련이 있음을 시사한다.
본 연구는 단면 연구로, 사상판의 형태와 시신경 손상의 명확한 인과관계 규명에는 한계가 있지만, 다음과 같이 사상판의 형태와 녹내장성 시신경 손상의 상관성을 추정해 볼 수 있을 것이다. 첫 번째, 정상안압녹내장에서 LCD가 클수록 예후가 나쁠 것이라는 가설이다. 두 번째는 사상판의 후방 변형이 녹내장성 시신경 손상에 따른 이차적인 변화라는 것이다. 본 연구에서 LCD는 시신경 손상이 심한 눈에서 더 컸지만, 시신경 손상이 심한 눈 그룹과 반대 눈 그룹 내에서 LCD와 시신경 손상의 정도(retinal nerve fiber layer [RNFL] thickness and visual field indices) 간의 상관성은 관찰되지 않았다. 이는 단순히 RNFL 손실이 사상판의 변형을 유발했을 가능성은 낮다는 것을 설명하는 결과이다. 기존의 녹내장 동물 실험 모델에서 사상판의 변형이 RNFL 손실보다 먼저 발생하고[31], 비녹내장성 시신경병증 환자의 사상판이 정상인과 비교하여 형태학적 차이가 없었던 연구 결과[32-34] 역시 사상판의 변형이 시신경 손상에 따른 이차적인 결과라는 것에는 한계가 있음을 시사한다. 하지만 본 연구는 단면 연구이기 때문에 정상안압녹내장 환자에서 시신경 손상과 사상판 변형의 인과관계를 규명하기 위해서는 장기적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
본 연구는 다음과 같은 한계점이 있다. 첫 번째로 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석한 단면 연구로 LCD가 큰 눈이 녹내장성 시신경 손상에 더 취약한 것인지, 녹내장성 시신경 손상이 더 큰 눈에서 이차적으로 LCD가 커진 것인지 인과관계를 명확히 규명하기 어렵다. 이러한 한계점을 극복하기 위해서는 추후 장기적인 추적 관찰을 통한 인과관계의 확인이 필요할 것으로 생각된다. 두 번째로 빛간섭단층촬영술 기계에는 아직 LCD를 자동으로 측정하는 소프트웨어가 탑재되어 있지 않아 수동으로 측정해야 하므로, 측정자에 따른 오차가 발생할 수 있다. 그러나 본 연구의 측정자 간 Bland-Altman 일치도 분석 결과에서 95% 일치도 범위는 -14.7 to 21.1 μm로 높은 일치율을 보였고, 손상이 심한 눈과 반대 눈의 LCD의 차이(46.0 ± 63.0 μm)는 측정 오차를 넘기 때문에, 측정 오차가 본 연구 결과에 큰 영향을 미치지 않았을 것으로 생각된다. 마지막으로, 본 연구는 안압하강 치료 중인 환자가 포함되었기 때문에, LCD가 안압하강 치료로 감소되었을 가능성이 있다[30,35]. 본 연구에서 시신경 손상이 심한 눈이 반대 눈보다, LCD가 더 크고, 안압하강 정도도 더 컸다. 이는 치료 전 LCD 역시, 녹내장이 심한 눈이 반대 눈과 비교해서 더 컸을 것으로 추정할 수 있기에, 안압하강 치료가 본 연구 결과에 큰 영향을 미쳤을 가능성은 적을 것이다.
결론적으로, 본 연구에서는 양안 정상안압녹내장 환자에서 녹내장성 시신경 손상이 더 심한 눈이 반대 눈과 비교하여 LCD가 더 컸고, LCD가 큰 눈이 반대 눈과 비교하여 시신경 손상이 심할 위험이 높았다. 이는 기저안압이 정상 범위인 정상안압녹내장에서도 사상판의 변형이 시신경 손상과 관련이 있음을 시사한다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
